Andi Olluri: De nya Alzheimermedicinerna krymper hjärnan och ger strokes

Vilken relevans har de nya Alzheimermedicinerna om de krymper hjärnan, skadar den kognitiva förmågan och har slaganfall som biverkning? Det frågar sig Andi Olluri som granskat de hyllade läkemedlen mot sjukdomen.

Text: Andi Olluri

Två nya artiklar i Lancet Neurology – den mest välrenommerade tidskriften i neurologi – påvisar en djupt intellektuell och moralisk röta i akademin. Det gäller de nya och dyra anti-Alzheimers-drogerna baserade på antikroppar vilka orsakar obeskrivliga mängder lidande och kostnader för samhället.

Dessa antikroppar fungerar genom att rensa proteinklumpar, plack (amyloid-beta, framöver “amyloid”) ur hjärnan. Detta amyloidplack hävdas sedan fyrtio år tillbaka orsaka Alzheimers sjukdom genom att placken dödar hjärnceller.

Problemet är endast att placket aldrig bevisats orsaka någon sjukdom i fysiologiskt normala nivåer i hjärnan, till skillnad från i testtuber eller möss där de tillämpas i onaturliga, astronomiska koncentrationer. Vi återkommer till detta nedan.

Dess droger hävdas världen över vara enorma framsteg, “genombrott”, enligt en (industriuppköpt) nästan fullständigt enig media- och akademikör, till en sådan nivå att drottning Silvia nyligen höll ett gratulationstal inför Karolinska Institutet för denna vetenskapens “triumfer”.

Dessa droger saktar inte ned Alzheimers sjukdom och förbättrar inte kognition. Istället krymper de hjärnan. Detta har förutspåtts i åtminstone två decennier och nu bekräftats.

I slutet av denna artikel hoppas jag ha kunnat övertyga läsaren om dessa chockerande, men faktamässigt triviala och okontroversiella påståenden, med utgångspunkt från den vetenskapliga litteraturen.

Fungerar droger som inte fungerar?

Den första av dessa två Lancet Neurology-artiklar, med den triumfatoriska titeln “Demensforskning 2023: året av anti-amyloid immunterapi”, hävdade:

“I 2023 nåddes viktiga hörnstenar inom Alzheimers- och demensforskning. Efter 20 år av misslyckade eller kontroversiella experiment [med Alzheimerdroger], har amyloid i två positiva kliniska studier bekräftats ha terapeutiskt effekt ifall de tas bort med droger”.

För att illustrera, citerar de den nya “mirakeldrogen” Lecanemab, som testades i CLARITY-AD-studien, som författarna hävdade “saktade ned kognitiv försämring med 27% 18 månader efter att den gavs till folk med Alzheimers sjukdom och amyloid-markörer”.

Vad de egentligen menade var att de patienter som fick Lecanemab hade en genomsnittlig försämring på ett kognitionstest (CDR-SB, heter det) på 1.21 poäng, medan placebogruppen försämrades 1.66 poäng, och den relativa skillnaden mellan dessa två siffror är 27%, eller 0.45 poäng.

Detta är inte ens hälften av det som anses vara minimalt kliniskt relevant, nämligen 1-2.5 poäng (Nature Reviews Neurology). Det innebär att CLARITY-AD-studien, prisad till öronbedövande applåder, var en misslyckad studie, liksom varje anti-amyloid-antikropp dessförinnan (Brain).

Studien hade problem utöver att drogen inte kunde förbättra kognition. Till och med det kliniskt meningslösa bromsandet av kognitiv försämring i CLARITY-AD må mycket väl ha varit blott en illusion.

Ett resultat av att 25% av de som fick Lecanemab erfor så kallad “unblinding” – en enorm systematisk felkälla i randomiserade kontrollstudier där de som får drogen vet om att de får den på grund av biverkningarna, när de i själva verket inte skall veta ifall de fick den eller placebo.

“Effekten som rapporterades [med lecanemab] är liten och av dubiös klinisk relevans till att börja med, men den verkliga biologiska effekten är troligen ännu mindre, eller möjligen obefintlig, när man kompenserar för unblinding-effekten” (Journal of Alzheimer’s Disease).

Dessutom hoppade många av studien, på grund av biverkningarna, vilket vidare starkt förvränger resultaten till fördel för Lecanemab, förklarade en grundlig genomgång av studien. Effekten drogen hade varierade upp till trefaldigt mellan män och kvinnor och var inte desto mindre långt mindre än minimalt meningsfull.

“Om lecanemab verkligen var en drog som påverkar sjukdomsförloppet”, fortsatte studien, “hade man förväntat sig större effektivitet”, och sammanfattade att:

“CLARITY-AD-studien bekräftar tidigare data som visar att amyloid i sig inte orsakar Alzheimers sjukdom. Lecanemab är ytterligare bevis på att anti-amyloid-droger inte lär producera kliniskt meningsfulla fördelar för de flesta patienter” (Journal of Alzheimer’s Disease).

Lancet Neurology-artikeln förklarade vidare:

“Också donanemab, ännu en anti-amyloid antikropp som tar bort amyloid-plack i hjärnan, visade klinisk effekt på kognition hos folk med tidig Alzheimers sjukdom”.

De refererade till TRAILBLAZER-ALZ2-studien, som visade en kliniskt meningslös skillnad på 0.67 poäng jämfört med placebo på CDR-SB-skalan, återigen en bra bit under minimivärdet på 1-2.5 poäng (Expert Opinion on Investigational Drugs).

Relaterat: Lecanemab en av världens bästa innovationer 2023 enligt tidskriften TIME

Däremot fick de patienter som tog donanemab en liten bonus: trefaldig dödsrisk, tiofaldigt fler strokes och svullnad i hjärnan. Detta stämmer överens med tidigare kliniska studier med donanemab, som var och en fullständigt misslyckats (Science).

En metaanalys över 14 studier som undersökte relationen mellan reducerade amyloid-nivåer och kognitiv funktion informerade:

“Negativa resultat i studier med anti-amyloid-droger undergräver användbarheten av amyloid som något man kan droga bort för att förebygga eller behandla Alzheimers sjukdom”. Således “är anti-amyloid-droger inte användbara för att förebygga och behandla Alzheimers” (British Medical Journal).

En recension av alla kliniska data från alla anti-amyloid-droger än idag, noterade:

“resultat från otaliga kliniska studier som testat anti-amyloid-droger indikerar hittills att denna peptid [alltså amyloid] spelar liten roll i orsaken av Alzheimers sjukdom”, och de senaste sådana droger, såsom lecanemab och donanemab, “visar knapp effektivitet på kognition trots att de lyckas markant reducera nivåer av amyloid i hjärnan” (International Journal of Molecular Sciences).

Meta-analyserna som gjorts över alla dessa antikroppar (Lecanemab, Donanemab och så vidare) visar att de är kliniskt meningslösa – bokstavligen.

Den senaste, publicerad alldeles nyligen i februari 2024, granskade drogernas effekt på kognitiv försämring, och fann att “Inga förändringar, inklusive de av lecanemab, aducanumab och donanemab, överskred den minimala kliniskt relevanta skillnaden” jämfört med placebo, men strokes och svullnad av hjärnan var vanliga biverkningar (vi återkommer till detta).

“I inget fall”, fortsatte studien, “fann resultaten från en enstaka studie, alla olika studier för en och samma drog, eller alla studier över huvud taget någon förändring på kognition eller funktion som var minimalt kliniskt signifikant”.

Faktum är att den genomsnittliga förbättringen dessa droger har på kognition är 0.18 på CDR-SB. Kom ihåg att absoluta minimum är 1-2.5, alltså endast en femtedel till en fjortondel av det minsta godkända värdet för att man över huvud taget skall märka någon skillnad på patientens mentala förmåga.

Till och med denna bedrövliga siffra kan vara överdriven. Den andra meta-analysen över dessa drogers effekt på kognition visade att de i genomsnitt försämrade mental förmåga med 0.15 poäng, dock utan statistisk relevans.

Därutöver jämfördes antikropparna i studierna mot placebo, inte standardrogerna (som också är urusla) mot Alzheimers, nämligen kolinesterashämmare. Allra mest talande, har dessa bättre effekt på kognition än de nya antikropparna, men kostar ungefär 100x mindre.

Den genomsnittliga positiva effekten dessa antikroppar har på kognition mätt med ett annat test, ADAS-Cog (ju lägre värde, desto bättre), är -0.07, medan de vanliga och oändligt billigare donepezil (10 mg) är -2.31, och  galantamin (24 mg) är -3.04. Det vill säga, dessa är i genomsnitt 33-43 gånger mer effektiva än de nya antikropparna.

Med andra ord, har “vetenskapsmännen” som genomfört dessa meningslösa studier på de nya antikropparna medvetet valt att jämföra dessa med placebo, inte standardbehandlingarna som är oändligt billigare, eftersom dessa droger annars förmodligen hade misslyckats fatalt.

Men inte ens när de jämförs med oetiska placebo kan de förbättra kognitionen hos patienter.

Inte desto mindre godkänns dessa droger (e.g. lecanemab) av FDA och EMA för bruk, i vad – ifall vi var ärliga – hade kallats ren moralisk och intellektuell korruption.

Betrakta i detta sammanhang den andra av de två artiklarna i Lancet Neurology, skriven av en “expert”panel bestående av neurologer (som allesammans finansieras och har stora kopplingar till industri).

De hävdade att resultaten från de ovannämnda studierna på antikropparna “bekräftar rollen amyloid spelar i utvecklingen och förebyggandet av Alzheimers sjukdom”, utan att presentera bevis för påståendet annat än de motbevisade påståendena om lecanemab och donanemab, recenserade ovan.

Intressant nog, “postulerade” de “att dessa behandlingar är mer effektiva i amyloid-positiva personer utan kognitiv försämring”. Antydandet är att dessa droger hade fungerat bättre ifall de bara gavs litet tidigare i sjukdomens förlopp; vi var helt enkelt för sena i att ge Alzheimerspatienterna behandling tidigt nog, och därför är resultaten så pass kassa.

Nå, den hypotesen testades i A4-studien, publicerad i september förra året i New England Journal of Medicine. Då gav man en annan sådan antikropp, solanezumab, till asymtomatiska Alzheimerpatienter med förhöjda amyloidnivåer i hjärnan i hela fyra och ett halvt år.

Trots att Ssolanezumab enormt sänkte amyloidnivåer i hjärnan, åstadkom den absolut inga kognitiva förbättringar för patienterna, utan snarare faktiskt försämrades den någorlunda (dock ej statistiskt signifikant).

Antingen kände “expert”panelen inte till denna studie, eller valde helt enkelt att tiga om den. Oavsett vilket, är de därmed inte passande för att uttala sig om dessa frågor.

De skrev också att “rensningen av [amyloid]plack” potentiellt kan användas som surrogatmarkörer som sannolikt förutspår klinisk effektivitet”. Det vill säga: om en drog lyckas ta bort amyloid i hjärnan hos patienten, kan vi anta att detta innebär att dennes kognition också förbättras.

Lägg märke till att de presenterade noll trovärdiga bevis för påståendet, för att inte tala om att försöka bemöta den störtflod – en liten del av vilken jag presenterat ovan – som motbevisar specifikt detta påstående.

Därutöver, skrev de, måste myndigheter “förbereda sig för regulatoriskt godkännande  och omfattande uppköp av” dessa antikroppar, “så fort som möjligt”, men inga trovärdiga skäl alls presenteras för denna strategi.

Kom ihåg att detta publicerades i Lancet Neurology, världens främsta neurologitidskrift med en armé av vetenskapliga redaktörer och “faktagranskare”, inte av någon foliehatt på en internetblogg.

Vi skall alltså betala enorma summor (hundratals miljarder dollar globalt) för droger som inte gör någon nytta, särskilt jämfört med mycket billigare alternativ? Det hade varit illa nog, men faktum är att dessa antikroppar – istället för att vara neutrala, det vill säga de har “ingen” effekt på kognition – faktiskt har effekt.

De har nämligen en väldokumenterad negativ effekt. Antikropparna, snarare än att vara helt enkelt verkanslösa, krymper hjärnan och orsakar neurodegeneration.

Detta är vad vi skall betala för, alla vi skattebetalare.

Drogerna krymper hjärnan snarare än tar bort amyloid, försämrar kognition

Det har numera ackumulerats stora mängder data som visar att antikropparnas till synes förmåga att minska mängden amyloid i hjärnan i själva verket representerar att hjärnmassan i vilken amyloiden finns i, dör bort, förtvinar.

Med andra ord orsakar dessa droger förkrympning av hjärnan, snarare än att de selektivt eliminerar amyloid.

Således förklarade en metaanalys från i somras över 31 kliniska studier som undersökte kopplingen mellan förtvining av hjärnan och dessa droger, att de “accelererade atrofi [förtvining] i hippocampus … och hela hjärnan”.

Antikropparna, vilka som sagt orsakar svullnad och strokes i hjärnan (ARIA), orsakar “ventrikulär förstoring i hjärnan”, vilket är ett tecken på att hjärnmassan krymper och dör, “och vi fann en slående korrelation mellan ventrikulär förstoring och antalen ARIA”.

“Patienter med mild kognitiv nedsättning förutspåddes erfara förlust av hjärnans volym jämförbart med den som orsakas av Alzheimers sjukdom, nämligen 8 månader tidigare än ifall de aldrig fick drogerna”, vilket visar potentialen att anti-amyloid-droger försämrar långsiktig hjärnhälsa genom accelererad atrofi av hjärnan.

“En ofta nämnd alternativ förklaring för atrofin är att drogen tar bort [amyloid]plack ur hjärnan, vilket därmed skulle minska hjärnvolymen”, fortsatte studien. “Men amyloid förekommer som peptid i låga mängder, även vid Alzheimers sjukdom. Vi har kalkylerat att plackens volym står för mindre än en tusendel av minskad hjärnvolym som orsakas av Donanemab” (Neurology).

Med andra ord försvinner inte amyloid från hjärnan (det man hoppas på), utan snarare försvinner hälsosamma vävnader.

Ytterligare en sammanställning över antikropparnas hjärndödande effekt noterade att “accelererad förlust av hjärnan … drivs av att vit hjärnmassa dör“. Detta “indikerar en accelererad förlust av hjärnans vävnader snarare än en akut effekt”, alltså minskad amyloid (Journal of Prevention of Alzheimer’s Disease).

Hur kan detta då misstolkas som att hjärnan rensas på amyloid, vilket hursomhelst hade varit irrelevant?

Nivåer av amyloid i hjärnan mäts nämligen av att en radiologisk “klisterlapp” fäster sig vid amyloid i hjärnan, och detta kan fångas upp på röntgen. Men om amyloiden skulle försvinna till följd av att platsen på hjärnan där klumparna finns förtvinar, fångas inte detta på bild, utan snarare registreras det endast som att amyloiden försvunnit.

Du vill slänga ombord passagerarna (amyloid) från en båt (hjärnan), men istället råkar du sänka hela båten tillsammans med passagerarna – ungefär.

Att “markörerna [“klisterlapparna”] inte tas upp i hjärnan kan bero på att cellerna dör i hjärnbarken och vit hjärnmassa hos patienterna, vilket är en mycket sannolik följd av denna behandling [antikropparna]”, och därmed är den påstådda rensningen av amyloid snarare “orsakad av att hjärnans celler dör och är inte relaterad till minskade nivåer av amyloid i hjärnan”, som en annan studie noterade.

“De som behandlas med antikroppar lär förmodligen lida av försämrad kognition jämfört med placebogruppen”. Viktigast av allt, “minskar upptagningen av markörerna i den vita hjärnmassan, som saknar amyloidplack” (Clinical Nuclear Medicine).

Man skulle förvänta sig motsatsen ifall antikropparna faktiskt tog bort placken, snarare än urskillningslöst skada hälsosamma delar av hjärnan.

Vad vi ser är alltså:

“att den vita hjärnmassan förstörs under immunterapi [Lecanemab, Donanemab etc.] – i enlighet med dos-respons ökningar mellan å ena sidan hjärnblödningar och svullnad av hjärnan, och å andra sidan minskad volym av hjärnan hos de som får drogerna jämfört med placebo”, förklarade samma forskargrupp i en senare studie.

Att FDA och EMA godkänner dessa skadliga och dyra alzheimersdroger “kan få katastrofala konsekvenser”, om än industrins lojala hejarklack i media och akademi knappast skulle kunna få för sig att informera allmänheten om det, ens ifall de kände till de egentliga fakta.

Men detta, och relaterade fakta såsom antikropparnas eventuellt permanenta krympande av hjärnan, “tendera att undvikas i tystnad” (Journal of Prevention of Alzheimer’s Disease).

Kort sagt:

• All tillgänglig bevisföring och vetenskapliga evidens som stöttas av flera kliniska studier har gång på gång visat att varken behandlingar mot amyloid eller användandet av PET-AB [“klisterlapparna”] är användbara för att förbättra diagnosen eller behandlingen av misstänkt eller bekräftad Alzheimers sjukdom …
• Bevisen har än så länge visat att borttagandet av amyloid i hjärnan hos Alzheimerpatienter är jämförbart med att ta bort en använd airbag från en redan krockad bil. Inga meningsfulla positiva effekter åstadkoms …
• Endast [genom att överge amyloidfascinationen] kan vi försäkra att historien inte upprepar sig och förhindra fortsatt slösande av resurser, medan patienter och samhället luras med falska hopp (Journal of Alzheimer’s Disease).

Akademisk neurologi som organiserad religion?

Ihärdigheten i över 30 år att skapa droger som tar bort amyloid, i hopp om att det skall få positiva effekter, i ljuset av kontinuerliga misslyckanden, är sannerligen mycket lik religiös dogmatism.

Vad som är än mer fascinerande, är att nästan all kritisk information som lyfts i denna text mot föreställningen att amyloid orsakar demens är fullständigt icke-originella, har funnits i decennier, och litteraturen jag citerat är ändå nästan okänd bland neurologer, i vad som liknar ett fall av “samizdat” från Stalins fyrtiotal.

Men det må vara värre än så: samizdat levde vid periferin, var illegal och riskfylld att inneha och distribuera. Vetenskaplig litteratur som vederlägger amyloidens roll i Alzheimers, och drogernas misslyckanden, däremot, är snarare mainstream-vetenskap som publiceras i de främsta tidskrifterna.

Men materialet ignoreras, glöms omedelbart bort, och har ingen chans att övervinna industrins järngrepp över praktik och agenda i Medicin.

Betrakta i sammanhanget Mark Smith (1965-2010, 45 år) – en av de främsta och mest citerade neurologerna någonsin, och en av de få kritiska rösterna i fältet – och hans kollegors beskrivning av rådande neurologi och Alzheimerforskning.

De jämförde dogmatismen med medeltidens Kyrka.

“Liksom Copernicus ifrågasatte den geocentriska föreställningen i början av Renässansen, är det idag lika viktigt att ifrågasätta den ‘amyloid-beta-centriska’ föreställningen.

Precis som kyrkan under slutet av Medeltiden var bekväm med antagandet att jorden var centrum av universum, är Heliga Amyloidens Kyrka under det tjugoförsta århundradet bekväm med att amyloid-beta har samma status i Alzheimeruniversumet.

Dessutom har Heliga Amyloidens Kyrka, liksom Medeltidens, lyckats kväsa allt motstånd till sin auktoritet, trots att en uppsjö vetenskap undergräver dess roll”.

“Det hade varit annorlunda”, fortsatte de, “ifall – som ofta är fallet i vetenskap – argumenten kring amyloid diskuterades i de abstrakta, sterila eiffeltornen i universiteten, och till syvende och sist inte påverkade något i den ‘verkliga’ världen. Men sanningen är att” miljarder åter miljarder dollar

“och otaliga timmar spenderats på att försöka etablera att amyloid-beta-ansamlingar är både nödvändiga och tillräckliga för den neurotoxicitet och förlust av mental förmåga vi ser i Alzheimers sjukdom. Än så länge har försöket varit fåfängt”. Detta skrevs 2001.

Anledningen till varför borttagandet av amyloid orsakar strokes och ödem, är att det är en skyddande faktor som hjärnan producerar för att skydda sig från oxidativ och annan skada, samt nedbrytning av hjärnans vävnader – inte tvärtom.

När den däremot tas bort med droger, ökar risken därmed för blödningar, återigen något Mark Smith och hans team påpekade. Det var i svar på en studie med amyloid-vaccinering som testades 2001, men avslutades på grund av dess nedbrytning av patienters hjärnor.

Spektakulärt nog förutsåg Mark Smith redan då effekterna av dagens antikroppar:

“En allvarlig konsekvens av rensningen av amyloid, förmodligen förvärrad av inflammation, lär bli mini-strokes”, men förhoppningsvis kommer sådana studier aldrig ske, och “en mer balanserad granskning av den nuvarande litteraturen kommer varna för att genomföra sådana studier till att börja med”.

Detta anmärktes i 2002; och tjugo år senare?

“Den så kallade terapeutiska effekten av rensandet av amyloid, vare sig genom vaccinering eller andra metoder … är en extremt farlig strategi som gör hjärnan sårbar för de underliggande sjukdomsmekanismerna” bakom Alzheimers, informerade de.

Mark Smith och hans team publicerade hundratals studier, oftast baserade på andra laboratoriers studieresultat, som visade att amyloid, som produceras i hjärnan efter skada – vare sig traumatisk, alkoholrelaterad, oxidativ under vanligt åldrande eller annan – har “enligt all existerande litteratur en skyddande effekt”, frånsett i testtuber eller i råttor där amyloid injiceras i enorma mängder, omedelbart, istället för i normala mängder över flera decennier.

“Men föreställningen att amyloid orsakar [demens] har nu övergått till att bli dogm i fältet”, och fortsätter än idag i vad som är en spektakulär illustration på hur “evidensbaserad” och “akademisk” Medicin inte filtrerar undan myter, såtillvida dessa är passande – finansiellt på andra vis.

Som jag noterade ovan, har amyloid-nivåer i hjärnan ingen som helst relation till kognitiv förmåga. Faktum är att “fyra femtedelar av amyloid-positiva individer förblir kognitivt normala under en hel livstid”, eftersom allas hjärnor skadas över tid

Därmed bildar amyloid (från och med tonåren), som återigen har “väldodukemnterade neurotrofiska [nervcellsskyddande] effekter”, som den ledande samtida Alzheimerforskaren Kasper Kepp och kollegor noterade.

“Det finns åtminstone 25 studier som stödjer dessa och andra fördelaktiga effekter av” amyloid. “I experiment med vanliga fysiologiska halter (picomolar) utövar amyloid en skyddande effekt; i experiment med suprafysiologiska (nano- eller micromolar) halter”, oftast injicerade i möss omedelbart istället för över en hel livstid, är amyloid “giftig” (Ageing Research Review).

Det vill säga, amyloid är giftigt för hjärnceller när de – oftast i möss och på en och samma gång  – bombarderas med nivåer ettusen till en miljon gånger större doser än vad som förekommer hos Alzheiemrspatienter.

Det är knappast någon meningsfull och användbar information vad gäller mänskliga Alzheimerpatienter. Att ha koncentrationer av exempelvis kväve, koldioxid eller andra naturliga ämnen i kroppen bara några procent över det naturliga tillståndet kan döda en person på fläcken – glöm tusen- eller miljonfaldiga överdrifter.

Strax innan Mark Smith dog i 2010, med fler än 800 vetenskapliga artiklar på sitt namn, skrev han och sin kollega Rudolph Castellani:

“Graden till vilken det vetenskapliga samfundet insisterar på att de har rätt [om att amyloid är skadligt] i och med att tiden går och bevisen samlas emot sig är slående. I andra sammanhang hade denna grad av övertygelse avundats av vilken religion som helst.

Men ännu ett problem finns: med dussintals pågående och misslyckade kliniska studier som riktar in sig på amyloid, utan minsta tecken på att sakta ned, är det en kanske som så att [amyloid]hypotesen blivit ‘too big to fail’.

Med så mycket tid, så mycket pengar, och till och med tro investerade i denna konstruktion, är ett negativt resultat helt enkelt oacceptabelt för det vetenskapliga samfundet och samhället som är beroende av det?”

Och här står vi, tretton år senare. Smith hade vänt sig i graven och vi vid liv skäms bortom vad ord kan beskriva – åtminstone borde vi det.

Text: Andi Olluri

Relaterat i NewsVoice

• The Lancet och P1 Kaliber: 50% av den medicinsk forskning är styrd eller falsk
• En majoritet av publicerad medicinsk forskning är bedrägerier